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氟苯尼考在兽医临床上的相关研究

放大字体  缩小字体 发布日期:2012-01-05  来源:兽药营销网  作者:许瑞  浏览次数:4267在线投稿
氟苯尼考具有抗菌广谱、吸收好、体内分布广、安全高效等特点,广泛用于鱼类、牛、猪、禽类等动物疾病的防治,对敏感菌所致的细
       氟苯尼考具有抗菌广谱、吸收好、体内分布广、安全高效等特点,广泛用于鱼类、牛、猪、禽类等动物疾病的防治,对敏感菌所致的细菌性疾病治疗效果显著,本文主要从其药理学、耐药机制及临床应用上的研究进展进行概述。

一、对氟苯尼考药理学的研究
      (一)作用机理
       氟苯尼考是氯霉素第三代产品,是甲砜霉素的氟化衍生物,作用机理及抗菌谱同甲砜霉素和氯霉素,能够抑制细菌70S核糖体,与50S亚基结合,抑制肽酰基转移酶,从而抑制肽链的延伸,干扰蛋白质的合成,抑制细菌生长。但抗菌活性优于氯霉索和甲砜霉素,且对甲砜霉素和氯霉素耐药的菌株仍对氟苯尼考敏感。具有极广的抗菌谱,对革兰氏阳性菌及阴性菌、立克次氏体、螺旋体、附红细胞体等均有较强的抗菌作用。
    (二)抗菌活性
       氟苯尼考具有极广的抗菌谱,能透过血脑屏障,对动物细菌性脑膜炎的治疗效果很好。王丽平等利用微量稀释法测定了氟苯尼考和三甲氧苄氨嘧啶对11株畜禽常见病原菌的MIC值,结果表明,氟苯尼考对l1株病原体有较强的体外抗菌活性,其MIC值均小于8微克/毫升;
胡功政等对氟苯尼考及其与多西环素联合的体外抗菌活性作了研究,结果表明,氟苯尼考对鸡大肠杆菌等9种标准菌株的MIC为0.2~1.6微克/毫升,对耐氯霉素、甲砜霉素的鸡大肠杆菌、鸡沙门氏菌和猪大肠杆菌临床分离株仍有较强的抗菌作用。氟苯尼考对耐氯霉素大肠杆菌菌株的体外药敏试验结果表明:33株耐氯霉素的大肠杆菌对氟苯尼考高敏率达63.6 %,耐药或低敏的达36.4 %。说明氟苯尼考对耐氯霉素的大肠杆菌有较好的抗菌活性,同时也说明有相当一部分大肠杆菌对氟苯尼考具有耐药性。

二、细菌对氟苯尼考耐药机制的研究
      
随着氟苯尼考在兽医临床的广泛使用,细菌对氟苯尼考产生耐药的现象越来越严重,一些常见的病原菌耐药率非常高。由于不同国家或地区对抗生素的使用情况不一样,所以选择性压力不同,耐药方式和耐药率也有很大不同,且很多耐氟苯尼考的菌株常常表现出对四环素类和喹诺酮类药物的耐药,呈现多重耐药。
       1996年,日本的Kim等人首次从鱼巴氏杆菌质粒中发现耐氟苯尼考的基因并克隆测序,将其命名为pp-flo。随后,Bolton、Arcangiolit相继从沙门氏菌、大肠杆菌病原菌中克隆得到耐氟苯尼考的耐药基因f loR,相继有人从牛、猪等致病大肠杆菌中分离出flor耐药基因。从沙门氏菌、大肠杆菌和葡萄球菌属中克隆到氟苯尼考耐药基因flor、cfr和fex A。并且研究表明,此质粒具有染色体整合位点,进一步分析显示,floR基因是泵出蛋白MF超家族的一员。国外从牛、家禽、猪源人肠杆菌分离株的结合型或非结合型质粒和染色体中检测到耐药基因flor,该基因与先前发现的flor和pp-flo的同源性均为97%以上。
       Doublet等从来源于法国和英国流行病学上无相关性的22 株耐药大肠杆菌中检测到染色体携带的flor 基因。
杜向党等对豫北地区临床分离的102株鸡源大肠杆菌氟苯尼考耐药基因floR的检测。氟苯尼考耐药基因的分子检测显示,有45.1%的菌株显示floR基因阳性。 
      现在氟苯尼考的耐药机制更加复杂,而不单单是flor基因的问题。国内外研究表明,耐氟苯尼考基因flor基因常常与不同的转座子或插入序列等移动元素相连,国外对沙门氏菌、大肠杆菌染色体都有报道。大肠杆菌flor基因质粒作为一个转座子的一部分国外在牛上也有所报道,flor基因与转座子或插入序列相连,这种形式有助于其在不同质粒和染色体之间进行扩散。相关的具体整合的转座子,如Tn554,Tn5406,Tn558等。Flor基因与转座子、插入序列以及整合子等移动元素连接,使其能在细菌之间进行转移,使越来越多的细菌对氟苯尼考产生耐药,而且往往伴随这些移动元素的有其他耐药基因,如四环素类耐药基因tetA和ESBLs相关基因,从而造成细菌的多重耐药性。

三、氟苯尼考制剂的研究进展
       氟苯尼考制剂形式主要有针剂、粉剂、饮水剂三种剂型。目前市售的氟苯尼考制剂主要有注射剂、粉剂、溶液剂和预混剂等4种剂型。农业部已经将氟苯尼考、氟苯尼考预混剂、氟苯尼考注射液等两种剂型共两个规格收载为国家兽药质量标准(2003版)。
目前国内已经有众多动物药品生产企业生产这些剂型,目前国内已有氟苯尼考专用助溶剂面市,该助溶剂系专门用于溶解氟苯尼考,具有溶解快,溶解性能好,稳定性好,使用方便,贮存时间长低温不会结冰等优点。使用时根据所需浓度,称取一定量的氟苯尼考,加入相对应数量的助溶剂,充分搅拌均匀,即可溶解。

四、在临床上的应用研究
     (一)在禽病上的应用
       用氟苯尼考防治鸭的传染性浆膜炎,治疗同群中有临床症状的病鸭有效率达96.8%,预防同群中尚未表现临床症状的假定健康鸭的有效率为97.1%。
       祝俊杰等以试管法测定20%氟苯尼考可溶性粉和10%氟苯尼考预混剂对鸡大肠杆菌O78的最低抑菌浓度(MIC),然后对实验性鸡大肠杆菌病病鸡进行治疗试验,内服氟苯尼考5天,每天2次,结果表明,20%氟苯尼考可溶性粉和10%氟苯尼考预混剂MIC均为16毫克/升,以氟苯尼考可溶性粉1.0克/升、0.5克/升给鸡饮水后,对大肠杆菌病的治愈率分别为93.3%、83.3%和70.0%,药物对照组治愈率为80.0%,感染对照组的死亡率高达60.0%,说明用氟苯尼考治疗鸡大肠杆菌具有很好的效果。
       毕聪明等应用氟苯尼考长效制剂和丁胺卡那霉素对大肠杆菌质控菌ATCC25922、菌株K88、HD1047和临床分离36株大肠杆菌进行鸡大肠杆菌病的临床疗效试验,结果质控菌株和K88、HD1047株对氟苯尼考均敏感,36株临床分离菌株对氟苯尼考的敏感率为96.2%,治愈率及有效率均高于感染对照组和丁胺卡那霉素对照组 (P< 0.01),表明氟苯尼考长效制剂对大肠杆菌的治疗疗效很好。
       杨鸿等用氟苯尼考200毫克/千克饲料混饲给药,对人工诱发鸭大肠杆菌病治愈率达95.3%;吴南洋等报道,对自然发病的鸭疫里氏杆菌病,早期混饲给药(50毫克/千克饲料)、注射剂饮水给药(50毫克/升)治疗,有效率分别可达85%和100%;可以看到用氟苯尼考治疗鸭大肠杆菌和鸭疫里氏杆菌病,都有很好的疗效。
     (二)在猪病上的应用
       氟苯尼考主要用于治疗猪传染性胸膜肺炎、猪肺疫、气喘病、萎缩性鼻炎、链球菌病、猪副嗜血杆菌病猪霍乱、沙门氏菌等。可推荐作为巴氏杆菌病(猪肺疫)、猪传染性胸膜肺炎和副猪嗜血杆菌病的首选药物,特别适用于对氟喹诺酮类及其他抗菌药物有耐药性细菌的治疗。
       宋彦等以50克/吨混饲治疗人工诱发的猪放线杆菌性胸膜肺炎,治愈率达100%;而甲砜霉素治疗组的治愈率低于50%,氟苯尼考对胸膜肺炎放线杆菌有较高的抗菌活性,MIC为0.25微克/毫升;对链球菌的MIC为0.5微克/毫升;
       骆永泉等用氟苯尼考防治猪传染性胸膜肺炎与链球菌混合感染的猪,治疗有临床症状患猪的有效率为98.5%,预防假定健康猪的有效率为97.1%。也可用于治疗各种链球菌(肺炎)、支气管败血波氏杆菌(萎缩性鼻炎),肺炎支原体(猪喘气病)等引起的呼吸道疾病。
       杨汉春等报道,母猪在产前l星期和产后l星期,在每吨饲料中添加2%氟苯尼考500~1000克,泰乐菌素50~200克,可抑制或清除母猪体内猪肺炎支原体的繁殖,降低排菌率,减轻对产房的污染,可防止哺乳仔猪的感染。
     (三)在反刍动物上的应用
       氟苯尼考治疗牛呼吸系统疾病疗效显著,氟苯尼考注射剂可用于各阶段肉牛。在欧洲的一项临床试验中,269头3~9月龄患呼吸系统疾的病牛中,治疗前以拭子法分离到68株巴氏杆菌,全部对氟苯尼考敏感,而对氯霉素和羟氨苄青霉素有耐药性的菌株分别为29株和2株,临床治疗有效率羟氨苄青霉素为50%,而氟苯尼考为85%。氟苯尼考单独使用对引起呼吸道疾病的3种主要病原体(溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和嗜血杆菌)有很强的抑制作用。对治疗牛呼吸道感染疾病具有非常好的疗效。
       Graham报道氟苯尼考对临床分离的234株菌株的最小抑菌浓度(MIC)均低于氯霉素,在8微克/毫升以下对98%的菌株尤其对氯霉素耐药菌株如肺炎嗜血杆菌、肺炎克雷伯氏菌、类细菌属有抑制作用;对阿莫西林耐药的嗜血杆菌的MIC为0.5微克/毫升;对溶血性、多杀性巴氏杆菌和嗜血杆菌等引起的牛呼吸道疾病以及牛的腐蹄病有明显的疗效。
       Craene报道牛单剂量静注氟苯尼考(20毫克/千克),能很好渗透进入脑脊液中,峰浓度为4.67±1.51微克/毫升,平均滞留时间为8.7小时,对嗜血杆菌能维持有效血药浓度20小时,可作为治疗脑膜炎的首选药物。氟苯尼考在泌乳奶牛的药动学研究表明,乳房灌注给药吸收优于肌注,而且血浆浓度显著高于静注4小时后的血浆浓度,生物利用度(54%)高于肌注生物利用度(38%),这对于乳房灌注给药治疗牛的乳腺有重要的实际意义。
     (四)在水产动物上的应用
       氟苯尼考是专用于水产动物的抗生素之一,在水产养殖中广泛应用于防治细菌性疾病,常用于治疗黄尾鱼的巴氏杆菌病、链球菌病及自然爆发的大西洋鲑鱼疖病,且效果显著。
       有报道称从患病甲鱼、河蟹、牛蛙、鲫鱼体内共分离出l4株单胞菌属细菌,对它们进行了生化鉴定和药敏试验,结果表明,氟苯尼考对上述细菌有很好的防治作用。口服给药对黄尾鱼巴氏杆菌感染、鳗迟钝性爱德华氏菌感染、金鱼鳗弧菌感染、鲑杀鲑弧菌性感染等均有良好的保护作用,疗效超过其他常用抗菌药物。
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